Nat Commun | p53蛋白降解重新定义结直肠癌的启动机制并驱动转变性突变

本文重新定义了结直肠癌的启动机制，挑战了传统的多步骤肿瘤发生模型。研究表明，在APC丢失驱动的结直肠癌早期阶段，MYC过表达导致URI转录上调，进而通过URI-MDM2复合物介导p53蛋白降解。这一"双打击"模型显示p53蛋白水平的早期下降是肿瘤启动的必要条件，而非传统认为的后期事件。实验证明，恢复p53水平可有效防止肿瘤发生，而URI通过增强MDM2活性促进p53泛素化降解。此外，研究还发现KRAS突变主要在已启动的肿瘤中促进侵袭性。这些发现为结直肠癌的预防和治疗提供了新的靶点，特别是通过调控MYC/URI/p53轴。