Adv Sci丨滕勇|李亚民团队揭示靶向敲除FAT1突变基因联合线粒体三羧酸循环抑制剂治疗头颈鳞癌的新策略

本研究针对头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中FAT1基因突变的高频率现象，探究了其在肿瘤代谢调控和耐药性中的作用。研究发现，敲除突变型FAT1可通过下调转录因子ASCL2，抑制CPT1A驱动的脂肪酸氧化（FAO），从而显著抑制肿瘤生长。此外，携带FAT1突变的HNSCC细胞对三羧酸（TCA）循环抑制剂CPI-613表现出耐药性，而敲除突变型FAT1可增强药物敏感性。研究团队采用CRISPR-Cas9结合脂质纳米颗粒（LNP）的靶向递送体系，实现了对HNSCC中突变型FAT1的精准体内敲除，并在小鼠模型中验证了联合治疗的显著效果。该研究为联合靶向基因突变与代谢脆弱性的精准治疗策略提供了重要的理论基础和应用前景。