Cell Reports丨类器官结合多组学揭示调控肝脏再生修复启动的关键因子

本研究通过整合多组学技术（RNA-seq、ATAC-seq、CUT&Tag）和肝细胞类器官模型，系统分析了肝脏再生启动阶段的转录组和染色质可及性动态变化。研究发现，肝细胞类器官（Hep_Orgs）高度模拟了肝脏再生早期的基因表达特征，证实其作为研究再生早期启动机制的理想体外模型。通过多组学分析，揭示了两个关键转录因子ATF3和ONECUT2在肝脏再生启动阶段和类器官形成过程中的调控作用。ATF3通过激活Slc7a5基因-mTOR信号通路，而ONECUT2解离后导致Hmgcs1介导的胆固醇合成通路受到抑制，从而加速肝脏再生启动。这两种转录因子通过动态平衡调控染色质可及性、再生信号通路激活及代谢重编程等关键生物学过程，共同加速肝脏再生早期启动的“开关”。该研究阐明了肝脏再生的分子调控机制，为肝病再生能力恢复以及实现肝类器官在体外长期稳定扩增提供了全新的理论依据。