Cell Death Differ丨揭示ARID1A缺失与c-MET抑制之间的合成致死效应及其分子机制

本研究揭示了ARID1A缺失与c-MET抑制之间的合成致死效应及其分子机制。背景上，ARID1A作为SWI/SNF复合体的核心亚基，在多种肿瘤中高频突变，与肿瘤发生发展密切相关。研究目的是探索ARID1A缺失如何影响肿瘤细胞对c-MET抑制剂的敏感性。通过CRISPR-Cas9构建ARID1A等基因细胞系并进行激酶抑制剂筛选，发现c-MET抑制剂能选择性抑制ARID1A缺陷型结直肠癌细胞生长。机制上，ARID1A和c-MET共同调控NRF2活性，进而影响GPX4表达；ARID1A缺失通过下调SLC40A1导致细胞内铁积累，增强铁死亡敏感性。结论表明，抑制c-MET信号可削弱ARID1A缺陷细胞的GPX4表达，诱导铁死亡，为ARID1A缺失型结直肠癌的精准治疗提供了新策略。