Cell丨Integrator缺失诱导整合应激反应

本文研究了Integrator（INT）复合物缺失如何诱导整合应激反应（ISR）。INT是一种负责在转录起始位点附近终止RNA聚合酶II（RNAPII）转录的蛋白质复合物，其亚基突变与多种人类疾病相关。研究发现，INT功能丧失导致短基因（如ISR转录因子ATF3）上调，RNAPII过早终止产生保留内含子的未完成前体mRNA，这些内含子中的逆转录元件形成双链RNA（dsRNA），被蛋白激酶R（PKR）识别，进而激活ATF4和持续的ISR。实验证明INTS1和INTS8敲降均会导致dsRNA累积和ISR激活，且在患者成纤维细胞中也观察到类似现象。研究揭示了INT通过防止RNAPII异常逃逸确保全长mRNA合成，其功能缺陷会导致转录异常和ISR通路持续激活的机制。