兰州大学J. Med. Chem. | 多策略优化提升肾纤维化治疗多肽成药性

本文针对肾纤维化治疗领域缺乏特异性药物的临床需求，通过多策略结构优化开发出新型多肽化合物27。研究首先基于前期多肽DR3penA进行稳定性优化，采用首尾环化、全烃类订合及Cys生物正交偶联策略，发现中等环尺寸的Cys装订多肽14活性最优。随后通过D型氨基酸替换提高酶解稳定性，并引入脂肪酸修饰策略显著延长体内半衰期。优化后的多肽27展现出独特的选择性毒性机制：低浓度抑制成纤维细胞活化和EMT过程，高浓度选择性清除成纤维细胞。该研究不仅开发出具有潜在治疗价值的候选化合物，还为抗纤维化多肽药物研发提供了新思路。