First GMP Synthesis of SGD-9501-TFA (3)

本文介绍了SGD-9501-TFA (3)的首次GMP合成过程。研究发现，原料中微量的DMF残留对原位生成Vilsmeier试剂是必要的，但使用NMP作为主要反应溶剂比单独使用DMF产生的副产物更少。研究还发现，2的水解敏感性强烈依赖于温度，需要在0°C下进行沉淀和过滤以保证其稳定性。通过高通量实验(HTE)快速评估偶联选项，并开发了三种内部平台。由于早期开发时间紧迫，且PyAOP偶联条件可实现>98%的转化率，因此选择PyAOP条件进行放大生产。此外，研究发现TPPA的存在会导致沉淀物不稳定，形成凝胶或油状物，通过氯化钠水溶液洗涤可有效分离3。