Cell Death Differ | 蔡木炎、谢丹团队揭示METTL3通过激活磷酸戊糖途径导致肝癌对奥沙利铂耐药的分子机制

中山大学肿瘤防治中心的蔡木炎、谢丹教授团队在Cell Death and Differentiation杂志上发表的研究揭示了METTL3通过激活磷酸戊糖途径（PPP）导致肝癌对奥沙利铂（OXA）耐药的分子机制。研究通过体外筛选和体内实验，发现METTL3是肝癌对OXA产生耐药性的关键基因之一。沉默METTL3可以显著增强肝癌对OXA的敏感性，通过阻碍PPP，减少NADPH和核苷酸前体，导致DNA损伤和细胞周期停滞。研究还发现METTL3通过泛素-蛋白酶体途径影响PPP限速酶G6PD的稳定性，并筛选出TRIM21作为关键的E3泛素化连接酶。临床数据分析表明，METTL3高表达与肝癌患者的不良预后及OXA治疗疗效不佳显著相关，且METTL3表达水平可作为HAIC-FOLFOX治疗反应的预测性生物标志物。研究为克服肝细胞癌中OXA耐药性提供了一种有前景的策略。