Leukemia | t(8;21)白血病的“隐形质检员”：深圳大学于力等发现EIF4A3如何通过无义介导衰变控制致癌异构体剂量

本文背景：t(8;21)急性髓系白血病（AML）由AML1-ETO融合基因驱动，其可变剪接产生致癌性更强的截短异构体AML1-ETO9a（AE9a），但患者间AE9a表达差异显著，且临床结局存在异质性，其剂量调控机制尚不明确。研究目的：探究细胞如何限制AE9a致癌异构体的表达剂量，并揭示其与临床预后的关联。结论：研究鉴定出无义介导的mRNA衰变（NMD）作为AE9a剂量的异构体特异性缓冲机制。ETO9a外显子包含引入提前终止密码子，使AE9a转录本成为NMD敏感靶标。核心NMD组分EIF4A3通过降解AE9a转录本来限制其蛋白表达和白血病细胞增殖。在原代t(8;21) AML细胞中，高EIF4A3表达与改善的总生存期显著相关，且此关联特异于该亚型。药理抑制或遗传耗竭NMD因子增加AE9a丰度，而EIF4A3过表达则降低AE9a、抑制白血病生长并增强化疗敏感性。该研究揭示了EIF4A3依赖的NMD作为t(8;21) AML中一个关键的致癌异构体剂量检查点，为临床异质性提供了机制性解释。