兰州大学岳建民院士、董世辉教授、罗尚文副教授团队JACS：由SAM自由基酶催化形成具有神经保护作用的新骨架羊毛硫肽天然产物

背景：核糖体合成和翻译后修饰多肽（核糖体肽）是天然产物结构与功能多样性的重要来源，但此前未有研究报道在羊毛硫肽（lanthipeptide）生物合成过程中由自由基S-腺苷甲硫氨酸（SAM）酶催化形成C–C键。研究目的：兰州大学岳建民、董世辉、罗尚文研究团队旨在发现一类具有全新后修饰骨架的羊毛硫肽，并阐明其生物合成机制和生物活性，拓展rSAM酶催化反应的化学空间和底物范围。结论：研究发现了一类新骨架羊毛硫肽Azepinopeptide A和B，其N端Trp1与Pro2在rSAM酶催化下形成分子内C–C键，构建出此前未见于核糖体肽中的azepino[3,4-b]indole骨架。生物活性研究表明，该类化合物在神经细胞氧糖剥夺/复氧模型中表现出显著的神经保护活性，具有开发潜力。研究阐明了rSAM酶识别成熟羊毛硫肽底物并催化C–C键形成的分子机制，揭示了其区别于已知核糖体肽rSAM酶的底物识别模式和结构特征。生物信息学分析表明，该类生物合成基因簇广泛分布于自然界，具有丰富的天然产物挖掘潜力。该研究丰富了核糖体肽天然产物的结构多样性，为中等尺寸含氮环天然产物的生物合成、酶工程改造及活性分子发现提供了新的理论基础和酶学策略。