The Innovation Drug Discovery | 生成式AI重塑PROTAC发现范式

背景：传统PROTAC药物研发面临研发周期长（2.5-4年）、命中率低（5%-8%）、临床转化困难（成功率不足10%）以及可用E3连接酶资源匮乏等瓶颈。因此，亟需新技术突破传统经验筛选模式的局限。研究目的：本文以前瞻性综述视角，系统梳理生成式人工智能（AI）如何赋能PROTAC设计中的关键科学难题，包括三元复合物预测、分子从头设计及闭环研发，并结合真实临床前案例，论证AI策略的优势，指明AI驱动降解药物走向临床转化的可行路径。结论：生成式AI正彻底重构PROTAC研发范式。通过多模态AI框架（如图神经网络、扩散模型等），三元复合物预测准确率提升至77%以上，分子设计命中率突破35%。以PKMYT1降解剂开发为标杆案例，AI驱动下从立项到获得临床前候选化合物仅耗时12个月，产出效力达0.5 nM的先导分子。文章指出，实现AI分子的临床转化需构建“AI设计-自动化合成-体内外药效”一体化闭环，开展多目标协同优化，并引入强化学习策略拓展连接链的化学空间。未来方向在于开发先进计算策略、建立标准化评价指标体系以及拓展E3泛素连接酶工具库。