【JACS】德国亚琛工业大学：吡啶的后期N-金刚烷基化

本文报道了德国亚琛工业大学Franziska Schoenebeck课题组开发的一种针对结构复杂的吡啶类药物分子进行直接N-金刚烷基化的通用策略。背景方面，吡啶是药物中常见的杂环单元，但现有方法难以对复杂分子中的吡啶氮原子进行直接修饰。研究目的是开发一种温和、高选择性且官能团兼容的后期官能团化方法。结论表明，该方法仅需乙酸金刚烷酯和Me₃SiOTf在室温下处理吡啶底物即可高效实现N-金刚烷基化，并成功应用于氯雷他定、维莫德吉等多种药物分子。机理研究揭示了反应经历N-硅烷基化中间体后与乙酸酯反应的路径。该方法还可拓展至其他氮杂环（如嘧啶、喹啉）及不稳定烷基（如叔丁基）的N-烷基化。后续还原反应可得到N-金刚烷基哌啶类化合物，其体外ADME性质评估显示良好的溶解度、渗透性和代谢稳定性，证实了在药物化学中的应用潜力。