Adv Sci：细胞的“分子清道夫”：吉林大学张文艳等团队RNF138通过泛素化标记并降解病毒复制酶以抵御蜱传脑炎

背景：蜱传脑炎病毒（TBEV）可引发严重神经系统疾病，目前宿主抑制该病毒复制的机制尚未完全阐明。黄病毒属的NS5蛋白是核心复制酶，高度保守，是抗病毒药物研发的重要靶点。研究目的：本研究旨在探究E3泛素连接酶RNF138是否通过靶向并降解病毒NS5蛋白，从而抑制TBEV及寨卡病毒等黄病毒的复制。结论：研究发现RNF138通过其泛素结合基序与NS5的RdRp结构域直接互作，介导NS5发生K48连接型多聚泛素化，并诱导其降解。RNF138通过识别并降解NS5蛋白，有效抑制TBEV和寨卡病毒的复制。在小鼠模型中，外源表达RNF138可降低病毒载量、减轻神经炎症并提升存活率。该抗病毒机制在哺乳动物中保守，但在节肢动物中缺失，提示其为宿主特异性进化适应。本研究揭示了宿主通过泛素化降解病毒复制酶实现广谱固有免疫防御的通用策略，为开发靶向黄病毒复制酶的抗病毒药物提供了理论依据。