余金权，Nature Catalysis+1！

背景:饱和氮杂环(如哌啶、吡咯烷)是药物分子中的核心骨架,其C3位C(sp³)–H键的直接官能团化因需跨过不利的四元环钯过渡态而极具挑战性。研究目的:开发基于三级胺N-氧化物导向基团和双功能配体的钯催化策略,以实现饱和氮杂环中C3–C(sp³)–H键的高位点选择性和非对映选择性芳基化。结论:通过将内源性氮原子暂时转化为N-氧化物(一键延伸),形成动力学有利的五元环钯中间体,N-氧化物的轴向构象使其能特异性地活化同轴C3–H键。该方法适用于多种哌啶、吡咯烷、双环及螺环底物,并实现了可预测的顺/反式非对映选择性。通过还原或Polonovski型反应可便捷移除导向基团,适用于药物后期修饰。机理研究表明C–H活化步骤不可逆,且底物手性中心主导了立体化学。该策略成功解决了长期存在的跨环C–H活化难题,为构建传统方法难以合成的反式3,5-二取代哌啶提供了新路径。