Adv Sci：肿瘤的“间谍计划”：梁智勇等团队揭示胰腺癌细胞如何分泌LAMB3“教唆”成纤维细胞叛变，打造免疫抑制“保护伞”

背景：胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤微环境（TME）具有高度免疫抑制特性与致密纤维化特征，严重限制了免疫治疗疗效，其免疫抑制微环境的演变过程及作用机制尚未阐明。研究目的：本研究旨在通过构建涵盖正常胰腺旁组织、导管内乳头状黏液瘤（IPMN）与PDAC的动态单细胞图谱，揭示肿瘤免疫抑制微环境的形成过程，并探究肿瘤细胞分泌的LAMB3如何调控LRRC15⁺成纤维细胞分化，进而影响免疫抑制微环境及免疫治疗效果。结论：研究发现，肿瘤免疫抑制微环境呈渐进式形成，LRRC15⁺成纤维细胞是塑造该微环境的关键细胞。肿瘤细胞分泌的LAMB3通过ITGB1/FAK/MAPK信号通路，介导FOSL2依赖性LRRC15转录激活，抑制T细胞功能。体内实验表明，LAMB3过表达扩大LRRC15阳性区域并削弱T细胞杀伤能力，而抑制FAK或敲低LAMB3可逆转或改善这一效应。此外，PDAC导管细胞的糖代谢重编程上调LAMB3表达，且与LRRC15⁺成纤维细胞富集正相关。临床数据显示，LAMB3⁺导管细胞与LRRC15⁺成纤维细胞同步高富集提示患者预后不良。该研究揭示了介导PDAC发病的导管细胞-成纤维细胞-免疫细胞动态互作轴，为潜在治疗方案提供了理论参考。