【前沿进展】Cancer Cell丨王存团队解析肝癌免疫治疗新靶点-STK40

肝癌免疫治疗面临低响应率挑战，客观缓解率不足30%，主要源于肿瘤细胞内在抵抗和免疫抑制微环境。上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所王存团队在Cancer Cell发表研究，通过体内CRISPR筛选首次鉴定丝/苏氨酸激酶STK40为驱动肝癌免疫逃逸的关键分子。研究背景基于当前肝癌免疫治疗瓶颈；研究目的是系统解析免疫抵抗核心调控机制，发掘可干预靶点；结论表明STK40通过招募E3泛素连接酶COP1促进IFNGR1泛素化降解，抑制T细胞杀伤，同时缺失STK40可诱导GM-CSF分泌，激活树突状细胞和CD8+ T细胞。在小鼠模型中，肝细胞特异性敲除Stk40能完全阻断肝癌发生。靶向STK40的LNP-siRNA策略与PD-1抗体联用显著增强抗肿瘤效果，且全身敲除STK40未引起明显毒副作用。该研究揭示了STK40在肝癌免疫逃逸中的新机制，为突破免疫治疗瓶颈提供了转化策略。