南通市环境毒理学重点实验室Adv. Sci.：SIRT6介导ATF3去乙酰化修饰通过结合核转运蛋白Importin α促进ATF3入核，促进矽尘诱导的肺纤维化

该研究由南通市环境毒理学重点实验室等单位联合完成，发表于Advanced Science。研究背景在于矽肺作为常见职业病，缺乏有效治疗手段，而细胞衰老是其关键驱动因素，但具体机制不明。研究目的旨在揭示矽尘诱导肺泡巨噬细胞衰老的分子机制，并寻找干预靶点。结论发现：矽尘暴露后，SIRT6介导ATF3在K136/K139位点去乙酰化，使其与核转运蛋白Importin α结合并入核，进而转录激活MGARP，导致线粒体功能障碍和巨噬细胞衰老；衰老巨噬细胞通过SPP1-CD44通路激活成纤维细胞，促进肺纤维化。研究还确定HSP70与Importin α竞争性结合ATF3，调控其稳定性与核转运。通过虚拟筛选，发现已上市药物伊曲康唑可阻断ATF3与Importin α结合，有效抑制ATF3入核、巨噬细胞衰老及肺纤维化进展。该研究首次完整阐明了矽肺中巨噬细胞衰老的新机制，并为临床转化提供了潜在治疗药物。