ACS Nano | 郑州大学药学院：抗蛋白吸附纳米PROTACs实现高效PD-L1降解与免疫治疗

背景:以PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断疗法在肿瘤治疗中前景良好，但多数患者因肿瘤细胞PD-L1代偿性上调而疗效不佳。纳米PROTACs虽具蛋白降解和肿瘤富集潜力，但进入体内后因比表面积大，易吸附非特异性蛋白形成“蛋白冠”，严重阻碍其与目标蛋白结合，降解效能大打折扣。研究目的:为突破蛋白冠屏蔽这一核心挑战，郑州大学药学院团队设计了一种免冠型纳米PROTACs平台（CF-nPTs），通过在传统胶束纳米PROTACs中引入两亲性抗蛋白吸附分子DSPE-PCB，维持纳米颗粒在生物流体中的洁净表面，避免非特异性蛋白吸附，从而提升对PD-L1的招募与降解效率。结论:实验表明，CF-nPTs在血清或淋巴液中粒径变化最小、吸附蛋白总量最低，能有效结合PD-L1并富集多种泛素相关蛋白。在B16F10皮下瘤模型中，其肿瘤生长抑制显著优于普通纳米PROTACs，中位生存期延长至46天，并有效促进CD8+ T细胞浸润、降低Treg比例、升高多种细胞因子水平。在淋巴结转移瘤模型中，CF-nPTs给药后肿瘤重量减小，PD-L1降解效率约75%，T细胞浸润及细胞因子水平同样优于对照组。综上，该研究为克服蛋白冠屏蔽提供了有效策略，为开发高效精准的靶向蛋白降解纳米药物开辟了新路径。