Vita | 莫玮/杨章华团队揭示：氧化修饰“拧动”线粒体DNA构象，激活ZBP1触发对乙酰氨基酚肝毒性

背景：对乙酰氨基酚(APAP)过量是药物性肝损伤的主要原因，其毒性中间体导致线粒体氧化应激，但氧化应激如何引发肝细胞死亡的具体机制尚不明确。研究目的：探究细胞内驱动Z构象核酸(ZNA)形成的天然分子驱动力，并揭示其在APAP诱导肝毒性中的病理作用。结论：研究首次发现碱基氧化修饰是体内驱动DNA从B构象转变为Z构象的内源性分子驱动力。APAP诱发的线粒体氧化应激导致线粒体DNA(mtDNA)发生氧化修饰，驱动其从B-DNA转变为Z-DNA，进而被ZBP1蛋白识别并激活，介导肝细胞凋亡。基于此机制，使用DNA氧化擦除酶OGG1的激动剂TH10785可清除氧化修饰，逆转Z-DNA为B-DNA，有效阻止肝细胞死亡。在模拟延迟治疗模型中，TH10785效果显著优于现有药物N-乙酰半胱氨酸(NAC)，为错过NAC治疗窗口的患者提供了新的治疗策略。该发现也为其他氧化应激相关疾病的机制研究与治疗提供了新思路。