Mol Cell丨沈承勇/张克兢联合团队揭脂质修饰在调控TDP43相分离及病理性凝聚中的关键作用

本文主要探讨了TDP43蛋白的S-脂酰化修饰在肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）病理进程中的关键作用。背景：TDP43蛋白的异常聚集是超过90%的ALS/FTD患者的核心病理特征，其从液态向固态的相变过程是驱动疾病进展的关键环节，但其调控机制尚不明确。研究目的：沈承勇/张克兢联合团队旨在揭示脂质修饰（特别是S-脂酰化）如何调控TDP43的相分离和病理性凝聚，并探索潜在的干预策略。结论：研究发现，棕榈酰转移酶催化的S-脂酰化修饰为TDP43提供“流动性保护罩”，维持其正常溶解性。缺乏该修饰时，TDP43会与多聚ADP-核糖链及PARP1异常互作，形成固态聚集体，进而扣押mRNA和翻译元件，抑制蛋白质合成并诱发神经毒性。该修饰水平下降在多种ALS模型中普遍存在。通过提高S-脂酰化水平或使用PARP1抑制剂奥拉帕尼，可显著减少TDP43聚集并缓解神经毒性。该研究揭示了S-脂酰化修饰是维持TDP43可溶性的关键调控机制，并提出了超越基因突变的通用治疗新靶点。