Cell Stem Cell | 白血病干细胞“劫持”肝脏生酮程序，重写抗铁死亡生存法则

本文报道了一项发表于Cell Stem Cell的研究，揭示了急性髓系白血病（AML）中白血病干细胞（LSC）通过内源性激活肝脏特异的生酮程序来维持自身生存的新机制。研究背景是，在传统认知中，生酮作用是肝脏在能量匮乏时的适应性代谢反应。研究目的是探索肿瘤细胞是否可能劫持这一器官特异性程序以重塑其生存策略。结论表明，LSC并非依赖外源酮体，而是通过增强脂肪酸氧化，由限速酶HMGCS2驱动内源性生成β-羟基丁酸（BHB）。BHB并非作为能量燃料，而是作为信号分子，通过诱导赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）修饰，抑制脂肪酸去饱和酶FADS2的表达，减少多不饱和脂肪酸（PUFA）磷脂底物的生成，从而构建一种抵抗铁死亡的代谢屏蔽状态，维持LSC的自我更新和白血病进展。该研究将生酮代谢从能量适应机制升华为决定肿瘤干细胞命运的代谢-信号调控轴，提出靶向生酮通路联合铁死亡诱导可能为AML治疗提供新方向。