Acta Pharmaceutica Sinica B | 暨南大学吴政/陈功教授团队发现抑制cGAS-STING通路减轻高剂量AAV诱导的神经毒性

本文探讨了高剂量腺相关病毒（AAV）在中枢神经系统基因治疗中引发的神经毒性与免疫反应问题。背景方面，AAV作为临床常用基因治疗载体，其疗效与剂量正相关，但高剂量常导致炎症和免疫反应，甚至危及生命。研究目的旨在阐明AAV剂量依赖性神经免疫反应的核心机制，并寻找减轻毒副作用的策略。结论发现，高剂量AAV通过其衣壳DNA基因组激活cGAS-STING先天免疫通路，小胶质细胞作为主要哨兵感应AAV并产生cGAMP传递给星形胶质细胞，协同介导神经炎症和神经元损伤。通过基因敲除或药理学抑制该通路，可显著减轻神经毒性并增强转基因表达效率，为优化神经基因治疗的安全性与有效性提供了新思路。