Acc. Chem. Res. | 南科大王杰课题组：蛋白质化学编辑-从单个氨基酸残基到功能结构域

蛋白质的化学多样性是生命活动的基础，但天然仅由20种氨基酸构成，限制了功能的复杂性。南方科技大学王杰教授团队提出了一个从单个氨基酸到功能结构域的多层次蛋白质化学编辑框架，开发了两条互补路线：一是利用非天然氨基酸（UAAs）协同定向进化，将UAAs作为“新字母”写入蛋白质，通过协同突变开发新功能；二是开发蛋白质编辑酶，通过基于生死选择的定向进化平台，重编程蛋白酶等工具，实现目标蛋白的特异性切割、连接和重组。该综述总结了团队在活性位点、催化口袋、蛋白质互作界面和功能结构域四个层面的突破，包括利用光保护天冬氨酸调控蛋白功能、通过非天然氨基酸重塑酶催化口袋和构建磷光蛋白、开发可遗传编码的环氧弹头实现共价锁定瞬时相互作用，以及基于细胞焦亡蛋白Gasdermin D的定向进化平台重编程蛋白酶为“蛋白质剪刀”。这些技术为设计新型酶催化、构建可控信号通路和开发共价靶向药物提供了新途径。未来方向包括小分子引导的内源蛋白编辑、拓展蛋白质编辑酶范围及靶向“不可成药”蛋白的转化应用。