Scie Adv｜南昌大学张进团队揭示慢性咳嗽药物导致味觉障碍的分子机制

背景：慢性咳嗽，特别是难治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）影响全球约10%的人口，现有P2X3受体拮抗剂如Gefapixant在临床应用中常导致严重的味觉障碍副作用，这被认为与药物对味觉传入神经上P2X2/3异聚体的非选择性抑制有关。研究目的：本研究旨在解析人源P2X2/3异聚体的高分辨率结构，阐明不同止咳药物区分同聚体与异聚体的分子机制，以指导开发高效且无味觉障碍副作用的新一代止咳药物。结论：通过冷冻电镜技术，研究团队成功解析了人源P2X2/3异聚体的多种结构，证实其存在1:2与2:1两种亚基化学计量比，并揭示了结构不对称性。结构分析表明，Gefapixant因结合于保守的别构口袋而导致选择性不足，而Camlipixant则利用P2X3特有的位点实现高选择性。这为设计以P2X3同聚体为靶点、避免作用于P2X2/3异聚体的高选择性拮抗剂提供了结构基础，有望平衡疗效与耐受性。