Gut丨詹丽杏研究组合作揭示硒代谢异常诱导中性粒细胞衰老并重塑肝癌免疫微环境的新机制

背景：肝细胞癌（HCC）是全球高发恶性肿瘤，其复杂的免疫微环境是导致免疫治疗耐受的关键原因。中性粒细胞是肝癌微环境中的重要免疫细胞，具有高度异质性和可塑性。流行病学研究显示血清硒及硒蛋白P（SEPP1）水平降低与肝癌风险增加密切相关，但具体机制不明。研究目的：本研究旨在探究SEPP1在肝癌进展中的作用机制，特别是其对肿瘤微环境中性粒细胞的影响。结论：研究发现肝癌组织中SEPP1显著下调，其缺乏通过LRP8受体导致中性粒细胞内硒代谢紊乱，引发H3K4me3组蛋白修饰增加，从而在表观遗传水平驱动中性粒细胞发生衰老样重编程，形成免疫抑制微环境，促进肿瘤进展。临床前实验表明，硒补充或使用衰老细胞清除药物可逆转中性粒细胞衰老表型，增强抗PD-1免疫治疗效果。该研究揭示了硒代谢与中性粒细胞衰老的分子联系，为肝癌的“硒营养-免疫代谢”综合治疗提供了理论依据。