Cell Death & Differ | 解放军总医院张旭等团队揭示肾癌靶向药耐药新机制

背景：透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾癌的主要亚型，舒尼替尼是其一线靶向治疗药物，但耐药问题严重，机制不明。研究目的：探究死亡受体5（DR5）在ccRCC中对舒尼替尼耐药的作用及分子机制。结论：研究发现DR5在ccRCC中高表达并与不良预后及舒尼替尼耐药相关。机制上，DR5通过竞争结合E3连接酶复合体接头蛋白WDR12，减少p65的泛素化降解，从而增强NF-κB信号通路活性，形成DR5/p65正反馈回路，上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，最终导致耐药。靶向该轴可增敏舒尼替尼疗效，为克服耐药提供了新策略。