Nat Communi | 浙江大学王铮等团队破解肝癌的“糖脂转换器”：研究揭示ADSL蛋白如何充当代谢开关，并用一款抗HIV“旧药”成功关闭它

背景：癌细胞通过代谢重编程支持其快速增殖，其中增强的脂质合成是关键特征。固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）是调控脂质合成的核心转录因子，但其如何被葡萄糖激活的机制尚不明确。腺苷酸琥珀酸裂解酶（ADSL）是嘌呤合成关键酶，其是否参与代谢重编程未知。研究目的：本研究旨在揭示肝癌细胞中葡萄糖如何通过ADSL协调糖代谢与脂质合成，并探索靶向该通路的治疗策略。结论：研究发现葡萄糖通过激活PKCε使ADSL磷酸化并转位至内质网，ADSL进而琥珀酰化INSIG1/2蛋白，破坏INSIG-SCAP相互作用，激活SREBP-1并促进脂肪生成和肿瘤生长。通过虚拟筛选发现抗HIV药物艾舒法韦林可阻断ADSL-INSIG相互作用，抑制肿瘤进展，且与仑伐替尼联用具有协同疗效。临床数据表明ADSL磷酸化与INSIG琥珀酰化水平与肝癌患者SREBP-1激活及不良预后相关。该研究揭示了ADSL作为代谢开关协调糖脂代谢的新机制，并为肝癌治疗提供了老药新用的潜在方案。