Neuron | 渐冻症的致病枢纽，南京医科大学郭兴等发现PGAM5驱动的线粒体逆行信号有效延缓ALS疾病进展

本研究聚焦于肌萎缩侧索硬化（ALS）这一异质性神经退行性疾病，旨在探索其跨亚型的共性致病机制。研究通过CRISPR-Cas9筛选，发现磷酸甘油酸变位酶5（PGAM5）驱动的线粒体整合应激反应（mtISR）是ALS的关键致病枢纽。在多种ALS模型及患者样本中，PGAM5均持续激活，导致神经肌肉接头损伤和运动功能缺陷。研究进一步证实，通过药理学手段抑制PGAM5或其与OMA1的相互作用，能够有效抑制异常mtISR，改善疾病相关表型，从而延缓不同ALS亚型的疾病进展。结论指出，PGAM5是ALS的一个趋同且可操作的治疗靶点，为开发跨亚型的广谱疗法提供了新思路。