JMC：河南医药大学段迎超教授开发一种高效的CBP/p300与BRD4双靶点降解剂

背景：CBP/p300和BRD4是重要的表观遗传调控蛋白和转录共激活因子，在恶性肿瘤中协同驱动致癌基因表达，促进肿瘤进展和免疫治疗抵抗，是抗肿瘤药物研发的热点靶标。PROTAC技术通过“事件驱动”催化模式可在低浓度下实现靶蛋白“化学敲除”，具有高效、低耐药性及靶向“不可成药”蛋白等优势。研究目的：河南医药大学段迎超教授团队旨在开发新型可同时降解CBP/p300和BRD4的PROTAC分子，以评估其抗肿瘤活性。结论：研究成功设计出化合物29c，其对BRD4的DC50值达8.8 pM，对CBP和p300的DC50分别为6.55 nM和1.05 nM，最大降解率超过93%，并能显著下调致癌蛋白c-Myc和Ac-H3K27表达。在前列腺癌小鼠移植瘤模型中，化合物29c在0.2 mg/kg隔日给药方案下抑瘤率达81.5%，效果优于紫杉醇和NEO2734，展现出突出的药效优势和良好开发潜力。