Science特别关注丨渐冻症二肽重复蛋白才是\u00A0C9ORF72关联渐冻症的真凶，靶向RNA的基因治疗失败或许是方向走错了

背景：C9ORF72基因的GGGGCC六核苷酸重复扩增是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的主要致病突变，其产生RNA病理灶和毒性二肽重复蛋白（DPRs）两种病理特征，但两者贡献难以区分，导致治疗策略长期存在争议。研究目的：通过精准的基因编辑技术（CUG-to-CCG突变）选择性阻断RAN翻译以消除DPRs，同时保留RNA病理灶，从而在动物和人类细胞模型中厘清两者的相对贡献。结论：研究发现，即使RNA病理灶持续存在，阻断DPRs产生即可全面拯救小鼠的运动和认知缺陷，并逆转人类神经元的多项病理变化，表明DPRs是疾病的主要驱动因素，而RNA病理灶可能只是“旁观者”。这为未来治疗策略（如靶向翻译起始而非降解RNA）提供了新方向。