【前沿进展】JMC | 艾有为组合作发现靶向 PDI 的全新“变构-共价”抑制剂，为胶质母细胞瘤治疗提供新策略

背景：蛋白二硫键异构酶（PDI）在胶质母细胞瘤（GBM）等多种肿瘤中高表达，与肿瘤生存、侵袭和耐药相关，是潜在治疗靶点。传统PDI抑制剂直接修饰催化半胱氨酸，存在选择性不足、脱靶风险高等问题。研究目的：针对传统抑制剂选择性难题，开发新型高选择性PDI抑制剂，为胶质母细胞瘤治疗提供新策略。结论：通过高通量筛选和药物化学优化，获得以pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one为核心的新型抑制剂系列，其代表性化合物在体外和体内均表现出强效抗肿瘤活性。机制研究表明，该类化合物通过先结合PDI的b′结构域变构口袋，诱导构象重排，暴露出非催化半胱氨酸C312并与之发生共价反应，从而实现稳定且高选择性的PDI抑制，克服了传统共价抑制剂的广谱反应性问题。