Nat Chem Biol | 赵蔚/董鹏揭示Resminostat靶向HDAC1凝聚体克服肿瘤耐药的药理机制

背景：胶质母细胞瘤（GBM）是致死性高的原发性脑肿瘤，标准治疗药物替莫唑胺（TMZ）常因患者产生耐药性而导致疗效下降，其耐药机制尚不完全清楚。研究目的：本研究旨在探究TMZ耐药性与染色质可及性变化的关系，并揭示组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）在其中扮演的非经典角色。结论：研究发现，TMZ治疗会上调HDAC1表达，HDAC1可不依赖其去乙酰化酶活性，通过其内在无序区域与CTCF相互作用形成凝聚体，进而促进DNA修复复合物组装，导致TMZ耐药。通过基于相分离的筛选，发现药物瑞米诺他能破坏HDAC1-CTCF凝聚体，在患者来源异种移植模型中恢复TMZ敏感性。这为克服GBM耐药提供了新的治疗靶点和策略。