【前沿进展】专家点评Nature | 李贵登团队发现T细胞耗竭分化的关键“守门员”——KLHL6

背景：在癌症免疫治疗中，CD8⁺ T细胞在持续抗原刺激下会陷入功能耗竭状态，导致抗肿瘤能力丧失。耗竭T细胞具有异质性，分为前体耗竭T细胞和终末耗竭T细胞，如何延缓或逆转T细胞向终末耗竭分化是当前免疫治疗的核心挑战。研究目的：李贵登团队与Philip D. Greenberg团队合作，旨在揭示持续TCR信号驱动T细胞耗竭的分子机制，并寻找关键调控节点。结论：研究发现，持续TCR信号通过抑制FOXO1转录活性，导致E3泛素连接酶KLHL6持续下调，进而驱动T细胞耗竭。KLHL6能泛素化降解核心转录因子TOX和线粒体蛋白PGAM5，从而抑制耗竭程序启动并维持代谢稳态。提升KLHL6表达可有效延缓T细胞耗竭，增强抗肿瘤功能。这一发现从蛋白质稳态角度深化了对T细胞耗竭机制的理解，为开发新型免疫治疗策略提供了潜在靶点。