Nature | 李子海团队揭开T细胞耗竭的“悖论”：并非“精疲力竭”，而是“生产过剩”引发的蛋白毒性风暴

本研究背景为慢性感染和癌症中T细胞功能障碍（即耗竭）的机制尚不明确。研究目的是通过分析CD8+耗竭T细胞（Tex）的蛋白质组，揭示其耗竭的核心驱动因素。研究发现，Tex细胞中存在一种独特的蛋白毒性应激反应（Tex-PSR），其特征是全局翻译活性增加、蛋白质聚集体积累和自噬增强，而非传统认知的蛋白质合成减少。这种应激状态由持续的AKT信号传导驱动，并且仅破坏蛋白质稳态就足以诱导T细胞耗竭。结论表明，Tex-PSR是T细胞耗竭的标志和机制驱动因素，靶向该途径（如破坏相关伴侣蛋白）在临床前模型中能改善癌症免疫治疗效果，且患者T细胞中高Tex-PSR与较差的免疫治疗反应相关，这为癌症免疫治疗提供了新的潜在靶点。