【科技前沿】PNAS | 冷冻电镜首次破解人类信号肽肽酶的结构，突破γ-分泌酶抑制剂脱靶困境

背景：信号肽肽酶（SPP）家族是膜内蛋白酶中唯一尚未被结构表征的家族，其成员SPPL2a与免疫缺陷和阿尔茨海默病风险相关，且γ-分泌酶抑制剂可能误伤SPP导致副作用。研究目的：解析人源SPPL2a的高分辨率结构，阐明其与早老素家族的结构功能差异及抑制剂选择性机制。结论：研究首次通过冷冻电镜解析了SPPL2a的无配体和抑制剂结合结构，发现其活性位点预先存在稳定的β-发夹结构，能独立发挥功能，而早老素需复合物组装；结构比较揭示了抑制剂选择性源于活性口袋周围构象的微小差异，为针对神经退行性疾病等的精准药物设计提供了关键依据。