上海科技大学黄行许团队合作最新Science子刊

背景：胃癌是全球重大健康问题，奥沙利铂是常用化疗药物，但耐药性常导致患者预后不良。蛋白质磷酸化修饰与耐药性密切相关，但具体机制不明。研究目的：本研究旨在通过高通量腺嘌呤碱基编辑器筛选，鉴定与奥沙利铂反应相关的关键磷酸化位点，并阐明其克服耐药性的分子机制。结论：筛选发现甲基转移酶样蛋白3（METTL3）的第2位丝氨酸（S2）去磷酸化是关键负向调控位点。该修饰破坏了METTL3与真核翻译起始因子3亚基H（eIF3H）的相互作用，从而抑制了包括BRD4和SERPINE2在内的癌基因翻译，最终增强胃癌细胞对奥沙利铂的敏感性。临床数据证实METTL3 S2磷酸化水平与患者化疗反应相关。该研究为探索磷酸化在化疗中的作用提供了新方法，并提示METTL3-eIF3H相互作用是潜在治疗靶点。