Nature | 抑制剂通过内源性蛋白降解通路诱导激酶降解

本文系统研究了激酶抑制剂在抑制激酶活性之外，还能广泛诱导靶蛋白降解的现象。研究背景是传统激酶抑制剂被发现能引发靶蛋白去稳定化，但其普遍性和机制不明。研究目的是通过高通量筛选和机制解析，阐明抑制剂诱导激酶降解的规律与分子基础。研究发现，多种激酶抑制剂可通过改变激酶细胞定位、组装状态或活性，从而“超级充电”并放大细胞内固有的质量控制通路（如CBL/CBLB介导的泛素-蛋白酶体途径、γ-分泌酶依赖的降解、巨自噬途径），诱导激酶降解，这一过程不依赖于外源性E3连接酶。结论表明，该机制与PROTACs等人工降解剂互补，为开发基于内源性降解通路的治疗策略提供了新视角。