Advanced Science: 线粒体代谢失常介导阿尔茨海默病能量应激与铁死亡的关联

背景：阿尔茨海默病（AD）的核心病理特征虽为β-淀粉样蛋白斑块与tau神经原纤维缠结，但驱动神经元退行的下游细胞机制，特别是能量不足、线粒体功能异常与铁死亡之间的关联，尚不明确。研究目的：本研究旨在通过大样本临床分析与细胞实验，系统揭示AD中线粒体代谢异常的核心作用，阐明其如何通过能量应激驱动铁死亡。结论：研究发现AD患者脑组织中线粒体氧化磷酸化功能模块活性显著降低，且与认知衰退速度负相关。机制上，线粒体功能异常导致ATP生成不足，进而限制谷胱甘肽（GSH）的合成；GSH水平降低则增加了神经元对铁死亡的易感性。研究进一步揭示了线粒体通过SLC25A39介导的GSH消耗或ATP依赖的GSH合成，对铁死亡进行上下文依赖性的双向调控。临床分析表明，“低线粒体功能+高铁水平”是AD的高风险表型。该研究为AD治疗提供了新方向，即优先探索线粒体保护剂或铁死亡抑制剂。