【Angew. Chem.】中国药大徐进宜/徐盛涛/姚鸿课题组：构建DUBTAC分子实现p53 Y220C突变体的构象重塑与稳定

本研究针对p53肿瘤抑制蛋白Y220C突变体易受泛素化降解的问题，首次将去泛素化靶向嵌合体（DUBTAC）策略应用于该突变体的稳定化治疗。研究团队设计并合成了能够同时结合p53 Y220C和去泛素化酶OTUB1的双功能分子，通过系统筛选获得代表性化合物A1。实验表明，A1不仅能诱导p53 Y220C发生构象重塑，还可通过招募OTUB1减少其K48型泛素化修饰，将蛋白半衰期从9.69小时延长至21.96小时。在Huh7异种移植瘤模型中，A1表现出优于传统小分子抑制剂的抗肿瘤活性，抑瘤率达61.06%，并证实该策略在活体水平的可行性。