Adagrasib’s Second-Generation Synthesis (1)

本文背景聚焦于Adagrasib第二代合成工艺的开发，该药物属于KRAS抑制剂，其结构核心为修饰的哌嗪-嘧啶基团。研究目的是优化从路线探索阶段过渡到大规模生产的过程，重点解决50克规模放大中发现的杂质控制和工艺效率问题，特别是消除二聚体杂质18的生成。结论表明，通过分析N-甲氧基分解产生的甲醛与酮酯中间体22反应形成杂质18的机制，开发了新的酮酯合成路线，采用商业可得的吗啉酰胺替代Weinreb酰胺，实现了相似的Dieckmann缩合选择性；同时，异硫脲7的合成无需修改，但通过筛选溶剂和开发从异丙醇到乙酸异丙酯的常压溶剂交换工艺，并控制水分含量不超过3.0%，成功解决了结晶问题，为商业化生产奠定了基础。