Manufacture of the Core of Adagrasib (MRTX849) （2）

本文主要研究抗癌药物阿达格拉西布核心结构的合成工艺优化。背景显示原始工艺使用三乙胺和DIPEA作为共溶剂进行两步烷基化反应，但需要过量4-溴丁酸甲酯。研究发现三级胺会与烷基化剂发生门秀金反应，同时生成的季铵盐可能起到相转移催化作用。为解决三级胺的不利影响，采用四丁基溴化铵作为催化剂显著提高了反应速率和转化率。在200克规模放大时发现反应停滞，分析表明是由于放大过程中水含量增加导致烷基化剂部分水解，同时无机盐与水形成糊状半固体影响搅拌效率。结论指出必须解决水分控制问题才能实现工艺的稳定放大。