Cell丨主要与次要变异的交互作用揭示复杂疾病的表型多样性

本研究背景为复杂疾病存在显著表型异质性，单一基因变异难以解释临床表现差异。研究目的旨在揭示主要变异与次要变异的交互作用如何影响疾病表型表达。通过对124个携带16p12.1缺失的家系分析发现：患儿相比父母携带更多次要变异（如致病CNV/LoF），且变异负荷与表型严重度呈跨代递增；次要变异富集于脑表达基因并与16p12.1基因存在共表达关联。进一步通过蛋白互作网络证实，16p12.1基因通过不同功能通路与次要变异互作，导致个体化表型差异。结论表明疾病表型由主要变异（增加易感性）与次要变异（决定临床表现）共同作用，且样本筛选方式显著影响表型外显率，为复杂疾病的"multi-hit"模型提供了机制性解释。