Nat. Chem. Biol. | ELOVL6活性衰减诱导KRAS突变体降解

本文聚焦于KRAS致癌基因中难以成药的G12V突变体，研究背景是KRAS-G12V在结直肠癌、胰腺癌和肺癌中常见但缺乏有效靶向疗法。研究目的是通过CRISPR筛选发现调控KRAS-G12V稳定性的关键基因，并探索其作用机制。结论表明脂肪酸延长酶ELOVL6的缺失或抑制会特异性降低KRAS-G12V蛋白水平，机制是通过改变膜磷脂组成（如磷脂酰丝氨酸）导致KRAS-G12V膜定位丧失并进入溶酶体降解，从而抑制下游信号和肿瘤生长，为突变选择性KRAS降解治疗提供了新靶点。