Improved Process To Sotorasib Intermediate (3)

本文报道了Sotorasib中间体(3)的改进合成工艺。背景方面，原有环化过程存在需要精确控制NaOtBu用量以避免产生叔丁基醚杂质的问题。研究目的旨在开发更稳定高效的合成路线，通过评估不同碱基发现DBU能有效避免副产物形成，并将当量降至4.5当量。针对反应过程中出现的N-酰基脒和多杂环化合物等新杂质，研究揭示了其形成机理。最终通过添加4.5M磷酸进行结晶纯化，在pH≈7时实现rac-4的自发成晶和快速脱饱和。结论表明，该改进工艺使有机溶剂用量减少97%，废水排放降低71%，整体收率达75%，产品纯度超过99.5%。