从“不可成药”到精准狙击：KRAS抗癌药物的50年破局之路

背景：KRAS基因作为癌症中最常见的突变驱动基因之一，因其蛋白表面缺乏传统小分子药物的结合位点，长期被视为"不可成药"靶点。研究目的：本文回顾了KRAS靶向药物50年的研发历程，重点突破针对KRAS G12C突变的共价抑制剂开发，并探索针对更常见且更难对付的KRAS G12D突变的新型治疗策略。结论：通过创新药物设计策略，包括分子胶技术、蛋白降解技术和新型共价结合方法，成功开发出多款KRAS靶向药物，为KRAS突变癌症患者提供了新的治疗希望，特别是针对G12D突变的候选分子在临床前模型中展现出显著抗肿瘤活性和良好的血脑屏障穿透能力。