PNAS丨上海药物研究所段佳/徐华强研究揭示了GnRH与受体结合位点内保守残基的关键交互作用

该研究通过高分辨率冷冻电镜技术解析了哺乳动物促性腺激素释放激素（GnRH）与家猪和非洲爪蟾GnRHR的复合物结构，揭示了受体激活和G蛋白偶联的保守机制及种属特异性特征。研究发现GnRH的"U"形构象通过与关键残基的交互作用介导高亲和力结合，配体结合可诱导结构重排，这些变化对信号转导至关重要。研究还阐明了GnRH类似物中D-氨基酸取代如何增强稳定性和受体亲和力，揭示了配体依赖性激活与失活的分子机制。这些发现为开发新一代GnRHR靶向药物奠定了理论基础，有望提高治疗子宫内膜异位症、前列腺癌和不孕症等疾病的特异性和疗效。