Oncogene丨胡开顺/尹东团队揭示DNMT1 抑制剂逆转 PARP 抑制剂耐药新机制

本研究由中山大学孙逸仙纪念医院胡开顺/尹东教授团队发表在Oncogene杂志上，揭示了DNMT1在DNA修复和复制叉稳定中的非经典功能及其在PARP抑制剂（PARPi）耐药性中的作用。研究通过多种技术手段证明DNMT1通过与RPA和SFPQ/NONO/FUS复合物相互作用，增强DNA修复效率并维持复制叉稳定性。此外，PARP1通过PARylation动态调控DNMT1稳定性，而PARPi通过抑制PARP1活性稳定DNMT1蛋白，可能导致耐药性产生。研究发现DNMT1缺失或抑制剂处理可破坏复制叉稳定性，抑制ATR-Chk1信号激活，联合DNMT1抑制剂与PARPi可显著增强疗效并克服耐药性。这一发现为临床治疗BRCA突变及相关癌症提供了新的联合治疗策略。