N1-Selective Methylation of Pyrazoles

本文讨论了在药物和农用化学品中重要的N-取代吡唑化合物的合成挑战，特别是N-甲基化的区域选择性差的问题。由于甲基基团的小尺寸，导致在N-甲基化过程中难以区分导致不同区域异构体产物的两种过渡态。Genentech的Yang和Dalton提出了一种简单实用的方法，通过使用空间庞大的甲基电泳体替代物α-卤代甲基硅烷2，来改善吡唑N-甲基化的区域选择性。这种方法通过空间上使N2-烷基化过渡态相对于N1-烷基化过渡态不稳定，从而提高了对N1-取代区域异构体的选择性。随后在反应混合物中加入TBAF，通过原脱硅反应揭示所需的甲基基团，实现了一锅操作。