Adv Sci丨申占龙/李岩/叶颖江发现结直肠癌肝转移靶向糖基化修饰治疗新靶标CTSD和作用机制

结直肠癌肝转移是导致患者预后不良的主要原因，其中80%至90%的患者无法获得根治性治疗。近年来，研究发现糖蛋白的N-糖基化修饰在恶性肿瘤的转移过程中发挥重要作用。北京大学人民医院胃肠外科申占龙教授、叶颖江教授和中国科学院生物物理研究所李岩教授合作，在Advanced Science杂志上发表了相关研究，鉴定出结直肠癌肝转移灶和原发灶间差异表达的N-糖基化蛋白谱，并发现CTSD的N-糖基化修饰水平直接影响结直肠癌肝转移。研究通过液相色谱-质谱联用技术分析14例患者的原发病灶与配对肝转移病灶，发现CTSD在263位点的N-糖基化修饰显著增加，影响了其胞内定位、分泌、稳定性及功能活性，进而促进结直肠癌细胞的侵袭与转移。研究还发现，糖基转移酶DDOST和STT3B蛋白与CTSD在细胞内共定位并相互结合，显著影响CTSD的N-糖基化修饰水平。此外，CTSD作为蛋白溶解酶能够调控ACADM蛋白的表达水平，影响结直肠癌的肝转移过程。研究结论表明，降低CTSD蛋白N-糖基化水平可以显著抑制结直肠癌肝转移，CTSD的263位点可能为基因编辑技术治疗结直肠癌肝转移提供潜在新靶点，DDOST和STT3B可能为控制结直肠癌肝转移药物研发提供新思路。