PNAS | 药物结合位点对钙活化氯离子通道的调节

本文研究了钙活化氯离子通道TMEM16A的药物调控位点和机制。通过使用厚朴酚和和厚朴酚这两种结构相似的化合物，作者发现它们分别通过孔袋和非孔袋位点抑制TMEM16A。厚朴酚在孔袋中与多个氨基酸相互作用，而和厚朴酚在非孔袋中与更多残基相互作用。突变分析和计算模拟结果表明，孔袋中的侧链电荷和非孔袋中的侧链疏水性在抑制机制中起关键作用。研究还发现，17种测试的抑制剂中有11种是孔阻滞剂，6种是非孔隙阻滞剂。这项研究不仅推动了TMEM16A的药物开发，还提供了一个适用于其他靶标的研究框架。